Prospecto:

ACCIÓN TERAPÉUTICA
ATORVA se indica como tratamiento regulador de las dislipidemias de variada etiología, logrando niveles adecuados de los diferentes parámetros de perfil lipídico: colesterol total, LDL colesterol, HDL colesterol, triglicéridos y apolipoproteína B.

FARMACOLOGÍA DESCRIPTIVA
ATORVA, atorvastatina calcica es un principio activo sintético, inhibidor competitivo reversible de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Esta enzima es la que actúa en la transformación de HMG-CoA a ácido mevalónico, paso limitante en la formación del colesterol endógeno.
ATORVA es administrada por vía oral en su forma activa de hidroxiácido.
Fórmula empírica [R - (R*, R*)] - 2 - (4-Fluorofenil)-B. ¿)-d¡hidroxi-5-(1-met¡llet¡l)-3-fenil-4 [(fenilamino) carbonil]-14-pirrol-1-ácido heptanoico, sal calcica (2:1) trihidratada.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Propiedades farmacodinámicas
Efectos en la síntesis del colesterol - Atorvastatina es un inhibidor competitivo reversible de la HMG-CoA reductasa, enzima catalizadora de la conversión de HMG-CoA a ácido mevalónico, paso temprano y limitante en la formación del colesterol endógeno. La inhibición de la formación del colesterol por la atorvastatina, reduce los depósitos intracelulares de colesterol. Esto resulta en una mayor disponibilidad en el número de los LDL receptores, los cuales aumentan la depuración del LDL colesterol plasmático, restableciendo la homeostasis del colesterol intracelular. Los niveles de colesterol plasmático también pueden descender por la acción del inhibidor de la HMG-CoA reductasa, actuando en la síntesis hepática de la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) colesterol, la cual es un preculsor del LDL colesterol, determinando así reducción del LDL colesterol.
Efectos sobre los triglicéridos - Atorvastatina determina un marcado descenso de los niveles de los triglicéridos por un mecanismo de acción aun no bien establecido.
El tratamiento con atorvastatina a dosis de 20 mg /d o 80 mg /d reduce los niveles de colesterol total, LDL colesterol, triglicéridos, apolipoproteína B, C-ll, C-lll y E.

Efecto hemorreológico - Se ha observado en pacientes con hiperlipidemia tratados con atorvastatina 80 mg/d, el descenso de la viscosidad plasmática, la actividad del factor Vil, sedimentación de los glóbulos rojos y la agregación de sangre total inducida por el ácido araquidónico. En modelos animales se ha observado el descenso de la tasa de agregación plaquetaria.

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
En el esquema de dosis múltiple, la atorvastatina a las dosis de 2,5 a 80 mg determina concentraciones plasmáticas en estado estacionario entre 1.95 a 252 microgramos/L, tiempo de concentración máxima de 2 a 4 horas y un área debajo de la curva concentración plasmática-tiempo de 25.2 a 1293 microgramos/L. hora. El área debajo de la curva (ADC) aumenta proporcionalmente a la dosis de atorvastatina, pero los aumentos en la concentración máxima son mayores que los espera­dos según la dosis administrada. La biodisponibilidad absoluta de la droga es de 12% y su unión a las proteínas es del 98%. La atorvastatina presenta una alta selectividad hepática con una extensa metabolización hepática mediante mecanismo de primer paso. La metabolización de la atorvastatina se realiza en parte por la citocromo P450 3A4, produciendo derivados orto y parahidroxilados y varios productos por beta oxidación. Como metabolitos activos se han identificado in vitro dos derivados hidroxilados, en los microsomas de hígado humano (PD 152873 y PD 142542). La inhibición por estos metabolitos es equivalente a la obtenida por la atorvastatina, siendo el 70% de la inhibición de la HMG-CoA reductasa atribuida a estos metabolitos. La vida media de eliminación de la atorvastatina es de alrededor de 14 horas, pero la vida media de la inhibi­ ción de la reductasa HMG-CoA es de 20 a 30 horas como resultado de la acción de los metabolitos activos. Los alimentos disminuyen significativamente el rango y la extensión de la absorción. La concentración máxima y el área debajo de la curva disminuyen en un 48 y 13% respectivamente, cuando la droga es administrada luego de la ingesta de alimentos. El tiempo de concentración máxima y la vida media de eliminación no se alteran significativamente, por lo que la eficacia de la inhibición de la reductasa HMG-CoA se relaciona más con la dosis ingerida que con la concentración plasmática; aún que se ingiera la droga junto con los alimentos, es de esperar que no se altere la eficacia clínica. Las reducciones del LDL colesterol en pacientes añosos y mujeres son similares a los observados en pacientes jóvenes. En insuficiencia hepática se incrementa en 5 a 15 veces la concentración máxima y 5 a 11 veces el área debajo de la curva. La insuficiencia renal altera los parámetros farmacocinéticos.

INDICACIONES
ATORVA está indicada como tratamiento de dislipidemias, cuando la terapia no farmacológica (control de dieta y peso, ejer­ cicio) no logra los niveles normales de los parámetros de perfil lipídico.
ATORVA es eficaz como tratamiento de hipercolesterolemia primaria, hipertrigliceridemia y en hiperlipidemia combinada (ni­ veles de colesterol v triglicéridos elevados), hipercolesterolemia familiar heterocigótico y homocigótico.

REACCIONES ADVERSAS
Atorvastatina presenta muy buena tolerancia. Las reacciones adversas que se presentan en el tratamiento con Atorvastatina son de baja frecuencia y de leve intensidad. Menos del 2% de 2502 pacientes bajo tratamiento con este inhibidor de la HMG- CoA reductasa han suspendido la terapia por la presentación de reacciones adversas.

PRECAUCIONES
Previamente al tratamiento con ATORVA es necesario que se haya realizado un tratamiento no farmacológico de la dislipidemia, mediante un control dietético y de peso, ejercicio y otros cambios en los hábitos del estilo de vida, asi como el tratamiento de enfermedades intercurrentes como la diabetes, hipotiroidismo o síndrome nefrótico.
La dosis máxima de ATORVA es de 80 mg en el día.

INTERACCIONES
La administración concomitante de Atorvastatina 40 mg/día y anticonceptivos orales que contengan etinilestradiol y noretisterona, determina el aumento de la concentración máxima y del área debajo de la curva del etinilestradiol y noretisterona.
En presencia de eritromicina (500 mg cuatro veces al día) la concentración máxima y el área debajo de la curva de Atorvastatina aumenta en un 24% y 28% respectivamente.
La coadministración de Atorvastatina con antiácidos de administración orat (hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio) disminuye la concentración máxima de Atorvastatina en un 34%. El descenso en la tasa de absorción, no altera el efecto de Atorvastatina en el descenso del nivel del LDL colesterol.
La concentración plasmática de Atorvastatina disminuye en un 25% durante la administración concomitante con colestipol.

CONTRA INDICA CIONES
Atorvastatina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la droga, en pacientes con enfermedad hepática activa o elevación persistente inexplicable de las transaminasas séricas. También está contraindicada en mujeres embarazadas o en período de lactancia.
Como todos los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe ser evitada la terapia concomitante de Atorvastatina con ciclosporina, ácido nicotínico, derivados del ácido fíbrico, eritromicina o antimicóíicos azólicos, ya que puede elevar el riesgo de miopatía o rabdomiólisis

Teratogénesis y mutagénesis
En el tratamiento con Atorvastatina no se observó alteraciones teratogénicas en los estudios realizados en animales (ratas y conejos). Tampoco se ha presentado mutagénesis en preparaciones bacterianas o de célula de pulmón de hámster.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
La administración de Atorvastatina oral en las dosis de 10 a 80 mg/día es usada para descender los niveles de los parámetros del perfil lipidícos en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigótico familiar o no familiar) o en dislipemias combi­nadas que no responden a las medidas terapéuticas no farmacológicas (incluida la dieta hipolipídica). Para los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica la Atorvastatina puede ser de indicación como tratamiento complementario o único de la enfermedad cuando la aféresis no se puede realizar.

Los niveles de lípidos deben ser monitorizados durante 2 a 4 semanas en el comienzo del tratamiento. La dosis de inicio es de 10 mg regulando la misma según la respuesta de cada paciente de acuerdo a los objetivos deseados en el control de los parámetros lipidícos.

El funcional hepático debe realizarse entes del inicio del tratamiento con Atorva, 6 a 12 semanas luego del inicio del mismo y luego aproximadamente 2 veces en el año.

Atorva puede ser ingerida en cualquier momento del día (es conveniente que se ingiera la dosis a la misma hora) y no se altera su eficacia clínica si se ingiere en presencia de alimentos.

No es necesario el ajuste de dosis en pacientes añosos o con alteraciones renales ya que su excreción renal no es importante. La dosis diaria máxima no debe exceder los 80 mg.

Recomendaciones para el tratamiento basado en los niveles de lipoproteína de baja densidad o LDL colesterol (adaptado de las pautas del Programa Nacional de Educación sobre Colesterol de Estados Unidos).

a. En el caso de tratamiento farmacológico, el nivel por el cual se considera el mismo.

b. Factores de riesgo como edad [hombres mayor o igual a 45 años, mujeres mayor o igual a 45 años (o menopausia prematura
sin terapia de remplazo hormonal}] historia familiar de enfermedad cardíaca coronaria prematura, tabaquismo, hipertensión,
lipoproteína de alta densidad (HDL) colesterol mayor ó igual a 0.9 mmol/L (menor o igual a 35 mg/dl), diabetes mellltus.

c. ECC = Enfermedad cardíaca coronaria.

ALMACENAMIENTO DEL PRODUCTO:
conservar en lugar fresco, seco y fuera del alcance de los niños.